Français Une série d'études sur la granulation à sec en utilisant MgSt comme lubrifiant a été menée (He et al., 2007 ; Miguélez-Morań et al., 2008 ; von Eggelkraut-Gottanka et al., 2002). von Egg von Eggelkraut-Gottanka et al. (2002) ont utilisé un granulateur à sec pour contrôler l'écartement des rouleaux et la pression pour compacter deux lots de différents extraits secs de médecine traditionnelle chinoise, et ont utilisé une analyse de régression linéaire multiple par étapes pour étudier les effets des paramètres du processus et du dosage du stéarate de magnésium. Il a été rapporté que le temps de désintégration des comprimés augmentait avec l'augmentation de la concentration en MgSt en raison de l'hydrophobicité accrue. Ils ont également suggéré que la liaison du MgSt aux particules (à l'intérieur des comprimés) minimisait l'augmentation du temps de désintégration tout en conservant sa fonction de lubrifiant.
Français (2007) ont effectué une granulation à sec sur du MCC (Avicel PH 102, 44–75 μm) contenant 0,5 % (p/p) de MgSt. Le mécanisme de la perte de l'aptitude au traitement répété des poudres laminées, en particulier après l'ajout de MgSt, a été évalué par analyse de Heckel, mesure de la résistance à la traction des comprimés et indentation dynamique. Ils ont conclu qu'un écrouissage se produisait pendant le processus et que la surlubrification due à la présence de MgSt semblait être la principale raison de la diminution de la résistance mécanique des comprimés. Miguélez-Morań et al. (2008) ont étudié la granulation à sec du MCC (Avicel PH 102) dans trois conditions : (1) non lubrifié ; (2) surfaces de rouleaux lubrifiées ; (3) poudres lubrifiées en vrac. Les résultats ont montré que lorsque les poudres étaient lubrifiées intérieurement avec du MgSt, l'alimentation était la plus uniforme, les paillettes obtenues présentaient la densité la plus uniforme et la réduction de pression maximale était observée pendant le compactage. Leurs travaux ont clairement démontré l'influence du MgSt sur la granulation sèche du MCC.
Malgré les études existantes, la relation entre les performances de compactage et les procédés en aval tels que le calibrage et la compression, ainsi que le mécanisme de lubrification, n'a pas encore été établie. En particulier, l'influence des lubrifiants sur le comportement de calibrage et les propriétés des granulés et des comprimés reste mal comprise. C'est précisément l'objet des recherches actuelles, dans lesquelles le MCC et le DCPD sont sélectionnés comme poudres d'alimentation. Ces deux excipients pharmaceutiques couramment utilisés présentent des tailles de particules, des morphologies de surface et des sensibilités à la lubrification au MgSt uniques. Il a été rapporté que le DCPD lubrifié au MgSt est très insensible aux conditions de mélange (Vromans et al., 1988), ce qui est significativement différent du MCC (Zuurman et al., 1999).
MgSt est une poudre floconneuse blanche et inodore (voir figure 1). Le DCPD Calipharm Grade D (Rhodia, France) est une poudre cristalline friable avec des particules schisteuses (voir figure 2a). Le MCC (Avicel grade PH 102, FMC Biopolymer, États-Unis) (voir figure 2b) est une poudre cristalline (cristallinité > 78 %) avec des particules aciculaires, présentant une déformation plastique plus importante que le DCPD relativement fragile. Les masses volumiques réelles du MCC et du DCPD ont été mesurées à l'aide d'un pycnomètre à hélium (AccuPyc II 1340, Micromeritics, États-Unis) comme étant respectivement de 1 569 kg/m³ et 2 582 kg/m³. À l'aide d'un granulomètre (Model Helos, SympaTec, Allemagne), les tailles moyennes des particules des deux matériaux ont été mesurées respectivement à 96,3 μm et 8,1 μm.
Fig. 1. Micrographie électronique à balayage du stéarate de magnésium.
Fig. 2. Micrographies électroniques à balayage de poudres de DCPD et de MCC avec et sans MgSt. (a) DCPD non lubrifié ; (b) MCC non lubrifié ; (c) DCPD lubrifié en vrac (0,75 % p/p MgSt) ; (d) MCC lubrifié en vrac (0,75 % p/p MgSt) ; (e) DCPD lubrifié en vrac après des tests en cellule de cisaillement annulaire ; (f) MCC lubrifié après des tests en cellule de cisaillement annulaire.
Différents dosages de MgSt (0,15–1,5 % p/p) ont été mélangés à ces deux poudres respectivement à l'aide d'un mélangeur à double cône. Des études préliminaires (non décrites ici) ont montré que les propriétés de frottement et d'écoulement des poudres ne changeaient pas lorsque le temps de mélange dépassait 5 minutes ; par conséquent, le temps de mélange pour tous les essais de ce rapport a été fixé à 5 minutes. Les morphologies de surface des poudres lubrifiées avec 0,75 % p/p de MgSt sont présentées dans les figures 2c et 2d.
Un banc d'essai à cellule de cisaillement annulaire RST-XS (Dietmar Schulze, Allemagne) a été utilisé pour mesurer les angles de frottement interne effectifs des poudres d'alimentation et des granulés calibrés, avec une plage de contrainte normale de 4 à 10 kPa. Cet instrument a également été utilisé pour mesurer les angles de frottement des parois contre une plaque d'acier inoxydable lisse (rugosité de surface Ra ~ 0,3 μm), avec une plage de contrainte normale de 1,1 à 20 kPa. Les morphologies des poudres avant et après mesure du frottement des parois ont été obtenues à l'aide d'un microscope électronique à balayage (6060, JEOL, Japon), comme illustré aux figures 2e et 2f.
Un granulateur à sec expérimental développé par l'Université de Birmingham a été utilisé pour compacter les poudres (Bindhumadhavan et al., 2005 ; Miguélez-Morań et al., 2008 ; Patel et al., 2010). Il est composé de deux rouleaux en acier inoxydable d'un rayon de 100 mm et d'une largeur de 46 mm, alimentés par gravité. L'une des méthodes d'alimentation consiste à verser manuellement un volume initial fixe de poudre dans une trémie de section rectangulaire, puis à niveler délicatement l'excédent.
Dans l'étude actuelle, l'écartement minimal des rouleaux (S) et la vitesse des rouleaux (u) ont été fixés respectivement à 1,0 mm et 1 tr/min. L'angle θ a été mesuré à cet écartement minimal, et la pression radiale correspondante (p) a été mesurée par un capteur de pression piézoélectrique (PCB 105C33, Techni-Measure, Studley, Royaume-Uni). Ce capteur a été installé au centre d'un rouleau afin d'obtenir la distribution de pression des rouleaux et d'étudier les effets de la lubrification volumique et de la lubrification des parois. Dans le cas de la lubrification des parois, les surfaces des rouleaux métalliques ont été lubrifiées avec des suspensions de MgSt-éthanol à des concentrations respectives de 0,25 % et 1 %.
Les dimensions des paillettes (longueur, épaisseur et largeur) ont été mesurées à l'aide d'un pied à coulisse numérique (Mitutoyo, Hampshire, Royaume-Uni) afin de calculer leur volume, et donc leur masse volumique apparente. L'énergie de rupture des paillettes a été mesurée à l'aide d'une machine d'essai mécanique universelle (Instron, High Wycombe, Royaume-Uni) en configuration de flexion trois points. Les données force-déplacement ont été intégrées pour déterminer le travail de rupture total. L'énergie de rupture a été calculée comme le rapport entre le travail et la surface de rupture.
Les paillettes ont été découpées en segments de taille spécifique (environ 22 × 22 mm) afin de réduire l'impact des différences de forme et de taille. Un tamis vibrant (figure 3, Coeply, AR 401) d'une maille de 630 μm a été utilisé, avec une vitesse de granulométrie réglée à 200 tr/min. Une balance informatisée a permis de mesurer le débit de granulés en fonction du temps.
Les granulés calibrés ont été comprimés à l'aide d'une machine d'essai universelle (Z030, Zwick Roell, Allemagne) équipée d'une matrice en acier inoxydable d'un diamètre intérieur de 13,0 mm (Specac, Royaume-Uni). La vitesse de compression était de 0,5 mm/s, ce qui est comparable à la composante uniaxiale effective (c'est-à-dire la vitesse horizontale) du granulateur à sec. Les quantités de granulés de poudre de MCC et de DCPD dans la matrice étaient respectivement de 0,8 g et 1,1 g. De même, les hauteurs initiales de poudre de MCC et de DCPD sous une force de pré-compaction de 5 N étaient respectivement de 15,05 mm et 9,43 mm. Une compression uniaxiale a ensuite été appliquée à des rapports de 0,66 et 0,53 pour obtenir des comprimés d'épaisseurs similaires (par exemple, 5 mm). Les coefficients de compression ont été déterminés à partir des relations contrainte-déformation en compression uniaxiale en utilisant la même méthode d'ajustement multivarié proposée par Patel et al. (2010).
Trois scénarios de compression uniaxiale des poudres d'alimentation ont été envisagés : (1) non lubrifié ; (2) lubrifié par la poudre ; (3) lubrifié par la paroi interne de la matrice. Une fois les comprimés éjectés, leurs dimensions (diamètre et épaisseur, par exemple) et leur poids ont été mesurés afin de calculer leur masse volumique apparente. Un instrument d'essai universel a ensuite été utilisé pour réaliser des essais de compression radiale sur les comprimés afin de déterminer leur résistance à la traction.
Français La figure 4 montre la contrainte tangentielle de paroi en fonction de la contrainte normale pour des poudres d'alimentation mélangées avec différents dosages de MgSt, où le gradient est égal au coefficient de frottement. Dans le cas des poudres non lubrifiées, les gradients pour le DCPD et le MCC étaient respectivement d'environ 0,5 et d'environ 0,9 ; lorsque 0,75 % (p/p) de MgSt a été utilisé pour la lubrification en vrac, le gradient pour le DCPD a diminué à environ 0,1, tandis que celui pour le MCC est resté inchangé. L'effet du dosage du lubrifiant sur le frottement pariétal a été étudié en termes d'angle de frottement pariétal (Фw) et d'angle de frottement effectif correspondant (Фe), comme illustré à la figure 5. Le Фe du DCPD non lubrifié n'était que légèrement supérieur à celui du MCC et ne diminuait pas avec l'augmentation du dosage en MgSt, contrairement au MCC.
Comme le montre la figure 6, les valeurs de Фe et Фw dépendent du dosage de MgSt dans les granulés calibrés. Seules de légères différences de valeurs de Фe ont été observées entre les granulés (figure 6) et les poudres (figure 5). Le frottement des parois des granulés de MCC non lubrifiés était supérieur à celui des poudres d'alimentation, et la lubrification réduisait ce frottement. Pour le DCPD, l'effet du MgSt sur le frottement des parois des granulés était négligeable.
Fig. 4. Variation de la contrainte de cisaillement de paroi avec contrainte normale pour (a)DCPD et (b) MCC, avec différentes quantités de MgSt en vrac
Fig. 5. Angles de frottement du MCC et du DCPD en fonction de la quantité de MgSt.
Fig. 6. Angles de frottement des granules de MCC et de DCPD en fonction de la quantité de MgSt. Un modèle simplifié de granulation sèche a été développé par Johanson (1965). Il divise l'espace entre les deux rouleaux contrarotatifs en zones distinctes : la zone de glissement, la zone de pincement et la zone de libération. La zone de glissement est la zone où la poudre pénètre dans les rouleaux ; elle glisse le long de la surface des rouleaux, se réorganise dans cette zone et n'est soumise qu'à une pression minimale. La limite de la zone de pincement est définie comme la position où la vitesse d'écoulement de la poudre est égale à celle des rouleaux. Dans cette zone, la poudre est entraînée jusqu'à l'espacement minimal, puis compactée en flocons sous une pression accrue ; la densification de la poudre se produit principalement dans cette zone. Après avoir franchi l'espacement minimal, les flocons compactés pénètrent dans la zone de libération, où se produit leur récupération élastique.
La pression maximale et l'angle de pincement du granulateur à sec sont deux paramètres clés qui déterminent ses performances. La distribution de pression typique mesurée dans le cadre de ce travail est illustrée à la figure 7, avec une pression maximale d'environ 100 MPa et un angle de pincement d'environ 8°.
Le tableau 2 présente la fraction solide et l'énergie de fracture des paillettes. La fraction solide a été utilisée pour comparer la compacité des comprimés. La lubrification en masse a significativement réduit la fraction solide et l'énergie de fracture du MCC, tandis que la lubrification des parois a entraîné une réduction beaucoup plus faible. Dans les mêmes conditions de compactage des rouleaux (c.-à-d. entrefer et vitesse des rouleaux), la fraction solide des paillettes de DCPD était inférieure à celle des paillettes de MCC, et la lubrification des parois et la lubrification en masse ont toutes deux réduit la fraction solide des paillettes de DCPD. Cependant, les paillettes de DCPD étaient trop fragiles pour mesurer leur énergie de fracture.
Le tableau 3 présente la fraction solide et la résistance à la traction des comprimés fabriqués à partir de poudres et de granulés alimentaires, avec et sans lubrifiants. La fraction solide de chaque poudre et de ses granulés correspondants était approximativement constante, ce qui est cohérent avec la procédure expérimentale. On observe que pendant la lubrification, la fraction solide des poudres et des granulés de MCC n'a pas été affectée ; cependant, la fraction solide des granulés était inférieure à celle des poudres, ce qui est attribué à la perte de la squamosité. Parallèlement, la résistance à la traction des comprimés a diminué significativement avec l'augmentation du dosage en MgSt. En revanche, la fraction solide du DCPD n'a pas été affectée par les lubrifiants, et les valeurs pour les poudres et les granulés étaient comparables ; la résistance à la traction a légèrement augmenté avec l'ajout de MgSt.
Le coefficient de frottement pariétal du DCPD non lubrifié était environ cinq fois supérieur à celui du MCC (voir figure 5), car la résistance au cisaillement interfacial des matériaux organiques est inférieure à celle des matériaux inorganiques. Les lubrifiants limites forment une couche interfaciale fragile, avec un coefficient de frottement généralement de 0,1 (Bowden et Tabor, 1950) ; il s'agit de la valeur minimale généralement atteignable. Cette valeur est similaire à la valeur mesurée du MCC non lubrifié ; par conséquent, la lubrification limite est inefficace pour réduire le frottement du MCC. Les polymères organiques sont généralement difficiles à lubrifier limite, car leur résistance au cisaillement interfacial est généralement similaire à celle des lubrifiants limites organiques. Cependant, le coefficient de frottement du DCPD non lubrifié était de 0,5 ; ainsi, l'application de MgSt pourrait réduire efficacement son coefficient de frottement au minimum observé de 0,1. De toute évidence, un dosage minimal de MgSt est nécessaire pour former une couche superficielle uniforme et stable.
Le coefficient de frottement des parois du MCC non lubrifié a augmenté après granulation, tandis que celui du DCPD a diminué (voir figure 6). Ceci peut être attribué à l'augmentation de la taille des particules et aux modifications de la morphologie de surface. Pour les granulés produits à partir de poudres d'alimentation lubrifiées en vrac, la lubrification limite n'était efficace que pour le MCC. Le frottement des parois des granulés de DCPD est resté pratiquement inchangé après l'ajout de MgSt, ce qui peut s'expliquer par au moins deux raisons. Premièrement, lors du calibrage, certaines particules de DCPD (d'une petite taille de 8 μm) ont été perdues ; en raison de leur important rapport surface/volume, cela a entraîné une perte disproportionnée de MgSt adsorbé. Deuxièmement, même si la surface des particules de DCPD était initialement bien lubrifiée, la fragmentation de ces particules relativement cassantes exposerait les surfaces internes non lubrifiées (De Boer et al., 1978).
Les angles de frottement interne effectifs des deux poudres non lubrifiées étaient sensiblement identiques, malgré des différences significatives dans leurs propriétés de frottement pariétal (voir figure 5). Cependant, d'autres facteurs, tels que la forme et la granulométrie des particules, pourraient expliquer cette observation. Lorsque le DCPD était lubrifié en masse, Фe n'a pas diminué. Cela indique que la fragmentation des particules induite par le cisaillement expose des surfaces fraîches et non lubrifiées, ce qui est cohérent avec la nature fragile du DCPD. De toute évidence, ce mécanisme ne s'applique pas au MCC. La lubrification des parois a entraîné une légère réduction du coefficient de frottement pariétal, ce qui explique nécessairement la diminution relativement importante de Фe ; il existe un effet d'amplification considérable des particules individuelles vers la masse.
Dans le cas des données de cellules de cisaillement, il est impossible de comparer directement les valeurs absolues de la pression maximale et de l'angle de pincement en se basant uniquement sur les propriétés de frottement relatives. D'autres facteurs, notamment la compressibilité, doivent être pris en compte. Les travaux futurs consisteront à vérifier l'exactitude des modèles théoriques (par exemple, Johanson, 1965) permettant de prédire la pression maximale des rouleaux et l'angle de pincement en fonction des propriétés des poudres d'alimentation. Cependant, les mesures du frottement pariétal et du frottement interne peuvent fournir des explications qualitatives aux variations induites par la lubrification.
Pour le MCC, la lubrification des rouleaux n'a eu d'effet ni sur l'angle de pincement (figure 10) ni sur la pression maximale des rouleaux (figure 9), ce qui concorde avec l'insensibilité du frottement à la lubrification des parois. En revanche, pour la lubrification en vrac, ces deux paramètres ont diminué avec l'augmentation du dosage de MgSt, ce qui se traduit par une réduction de la densité et de la résistance des paillettes. Comme mentionné précédemment, la lubrification limite du MCC est difficile. Néanmoins, la lubrification en vrac réduit le frottement interne et améliore la fluidité globale de la poudre, diminuant ainsi l'angle de pincement et la pression maximale.
Dans le cas du DCPD, contrairement au MCC, la lubrification des rouleaux a réduit l'angle de pincement (figure 10), la pression maximale (figure 9) et la densité des paillettes. Les valeurs d'angle de pincement et de pression maximale étant similaires à celles du DCPD avec lubrification en vrac critique, une explication plausible réside dans la plus grande sensibilité du frottement des parois à la lubrification limite. Autrement dit, la lubrification en vrac fournit une source interne de lubrifiant.
Tel que caractérisé par le paramètre Nc, le taux de dimensionnement des paillettes semble être simplement lié à l'énergie de rupture, ce qui est une relation raisonnablement attendue. Pour le MCC, il semble exister une étroite corrélation entre la densité des paillettes et l'énergie de rupture (voir tableau 2), ce qui est également cohérent avec le comportement attendu. Les données sont insuffisantes pour décrire les effets secondaires du MgSt, qui pourrait soit réduire la résistance en agissant comme une couche fragile entre les particules, soit agir comme un liant. Il est presque certain que la faible résistance des paillettes de DCPD est due à la déformation élastique accumulée dans la zone de libération, qui empêche la formation de liaisons entre les particules. Les polymères organiques présentant une déformation élastoplastique, cette déformation est beaucoup plus faible pour le MCC. Comparés aux paillettes formées à partir de MCC, la récupération élastique et l'angle de pincement plus faibles des paillettes de DCPD contribueraient à leur plus faible densité.
La résistance des comprimés de DCPD était bien inférieure à celle des comprimés de MCC (voir tableau 3 et figure 13), ce qui est similaire aux données de résistance des paillettes présentées par l'énergie de rupture dans le tableau 2. La valeur relative de la contrainte élastique accumulée pourrait à nouveau être le principal facteur déterminant. L'insensibilité de la résistance des comprimés de DCPD à la lubrification (voir tableau 3, figures 12 et 13a) pourrait être due aux propriétés de fragmentation des particules de poudre de DCPD, qui exposent les surfaces fraîches et inhibent ainsi l'effet de liaison potentiel du MgSt. La lubrification en masse a entraîné une réduction de la résistance des comprimés de MCC (voir tableau 3, figures 12 et 13b), indiquant que le MgSt agit comme une couche limite faible entre les particules (Zuurman et al., 1999), réduisant ainsi la force de liaison (tableau 4). Par conséquent, l'effet de la lubrification sur les comprimés de DCPD et de MCC est cohérent avec les tendances observées pour les paillettes, comme indiqué dans le tableau 2.
Les travaux futurs se concentreront sur des études comparatives de mélanges binaires afin de proposer des formulations plus pratiques. Cependant, du point de vue des applications pratiques, certaines tendances générales des travaux actuels méritent d'être prises en compte. Premièrement, pour le MCC (un composant majeur de la formulation), dans des conditions de compactage données, l'ajout de lubrifiant réduit l'angle de pincement et la pression maximale du rouleau, ce qui entraîne une diminution de la résistance des paillettes et une amélioration de l'efficacité du calibrage, mais aussi une réduction de la taille des particules. Deuxièmement, la résistance des comprimés peut fournir un indicateur utile pour classer la résistance des paillettes et reflète également l'efficacité du calibrage des paillettes. Par exemple, cette méthode peut être appliquée à l'étude de l'effet des lubrifiants.
L'étude des propriétés des poudres, des processus de compactage et des propriétés des paillettes, des granulés calibrés et des comprimés permet de comprendre l'effet des lubrifiants limites sur les formulations. Globalement, une interprétation cohérente mais qualitative des données est possible, offrant des perspectives mécanistiques et des implications pratiques. Enfin, l'application d'une lubrification en vrac empêche l'adhérence pendant le compactage, mais entraîne une réduction de la résistance et de la fraction solide des comprimés de MCC. Cependant, ces effets négatifs n'ont pas été observés pour le DCPD. La lubrification des parois des deux poudres a minimisé la réduction de la résistance à la traction du produit final.
Silence. Traduit. Revue des affaires pharmaceutiques. 14/04/2022, 06:00
